2021年01月27日，仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指南誕生。仿制藥不再難做。

  中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）在其網(wǎng)站公布了關(guān)于公開征求《門冬氨酸鳥氨酸注射液藥學(xué)研究技術(shù)要求（征求意見稿）》、《鹽酸托烷司瓊注射液藥學(xué)研究技術(shù)要求（征求意見稿）》意見的通知，標(biāo)志著全球首個仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指南誕生。之前美國FDA會公布單個藥品BE研究指南（guidance），后來cde也有樣學(xué)樣，陸續(xù)公布單獨品種的BE研究指南。而今，cde公布的《門冬氨酸鳥氨酸注射液藥學(xué)研究技術(shù)要求（征求意見稿）》，標(biāo)志著CDE已經(jīng)青出于藍而勝于藍，取得了巨大突破。這也是中國這三十年來藥學(xué)研究與審評的巔峰。中國藥學(xué)研究的能力、產(chǎn)量太突出，全球首個仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指南的誕生也是水到渠成。我們來看看全球首個仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指南長啥樣。

  為什么要制定
  《門冬氨酸鳥氨酸注射液藥學(xué)研究技術(shù)要求（征求意見稿）》
  一、起草背景門冬氨酸鳥氨酸注射液參比制劑信息曾在 CDE官網(wǎng)參比制劑目錄（第二十二批）公示，將德國麥?zhǔn)瞎荆∕erzPharmaceuticals GmbH）生產(chǎn)的國內(nèi)上市的原研藥品作為參比制劑（商品名雅博司(Hepa-Merz)，規(guī)格 10ml：5g）。本品參比制劑公示期間收到反饋表示異議，參比制劑未正式公布。后根據(jù)一致性評價工作會及中心工作會要求，本品不推薦參比制劑。為促進門冬氨酸鳥氨酸注射液的質(zhì)量提升，需制定該品種的技術(shù)要求。

  二、起草內(nèi)容與說明概述部分，說明門冬氨酸鳥氨酸的作用機制及本品適應(yīng)癥，明確本技術(shù)要求適用范圍，同時強調(diào)了本技術(shù)要求僅代表藥品監(jiān)管部門目前對于本品的觀點和認識。整體研究思路部分，重點說明盡管本品不推薦參比制劑，但建議選擇德國麥?zhǔn)瞎镜纳鲜衅稨epa-MerzR作為藥學(xué)研究的質(zhì)量對照制劑。并明確要求自研制劑質(zhì)量不得低于質(zhì)量對照制劑。藥學(xué)研究技術(shù)要求部分，首先明確了總體要求，并在此基礎(chǔ)上提出重點需要關(guān)注問題的指導(dǎo)性意見，主要包括處方方面關(guān)注原輔料來源及質(zhì)量要求，制備工藝方面關(guān)注滅菌、充氮工藝研究，質(zhì)量研究方面關(guān)注有關(guān)物質(zhì)、吸光度及溶液顏色等方面的考察，穩(wěn)定性研究注意配伍穩(wěn)定性研究，包材相容性方面關(guān)注相容性和密封性等的考察等。

  門冬氨酸鳥氨酸注射液藥學(xué)研究技術(shù)要求（征求意見稿）
  一、概述門冬氨酸鳥氨酸（ OrnithineAspartate）是鳥氨酸和門冬氨酸在一定條件下反應(yīng)形成的水溶性鹽，其在體內(nèi)通過產(chǎn)生兩種氨基酸——鳥氨酸和門冬氨酸，作用于兩個主要的氨解毒途徑——尿素合成和谷氨酰胺合成。門冬氨酸鳥氨酸注射液臨床用于因急、慢性肝病引發(fā)的血氨升高及治療肝性腦病。門冬氨酸鳥氨酸注射液不推薦參比制劑。為促進門冬氨酸鳥氨酸注射液的質(zhì)量提升，特制定本技術(shù)要求。本技術(shù)要求僅代表藥品監(jiān)管部門目前對于本品的藥學(xué)研究的觀點和認識。在符合現(xiàn)行法規(guī)要求的前提下，可采用替代的研究方法，但應(yīng)提供詳細的研究資料或與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通。
  二、總體研究思路本品不推薦參比制劑，建議選擇德國麥?zhǔn)瞎荆∕erz Pharmaceuticals GmbH）上市品（商品名 Hepa-MerzR，規(guī)格10ml：5g）作為藥學(xué)研究的質(zhì)量對照制劑。自研制劑與質(zhì)量對照制劑藥學(xué)的對比研究應(yīng)全面且充分，自研制劑質(zhì)量不得低于質(zhì)量對照制劑。
  三、藥學(xué)研究技術(shù)要求自研制劑應(yīng)基于注射劑仿制藥的技術(shù)要求和產(chǎn)品特點進行研究，應(yīng)滿足《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求》及《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》等相關(guān)要求。
  此外，研究中還應(yīng)重點關(guān)注以下內(nèi)容：
  1、處方自研制劑的輔料種類和用量通常應(yīng)與質(zhì)量對照制劑相同。原輔料應(yīng)選擇登記平臺標(biāo)識“A”或關(guān)聯(lián)審評通過的品種。本品原料藥應(yīng)為門冬氨酸鳥氨酸，其質(zhì)量應(yīng)滿足自研制劑的質(zhì)量需求，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于現(xiàn)行版中國藥典要求，同時建議關(guān)注手性中心引入的異構(gòu)體研究（如比旋度、異構(gòu)體檢查等）。原料藥有關(guān)物質(zhì)研究與限度規(guī)定可參考ICHQ3A相關(guān)要求，對于超過鑒定限的未知雜質(zhì)應(yīng)進行研究和評估。
  2、制備工藝應(yīng)提供詳細的生產(chǎn)工藝研究資料和工藝驗證資料（包括無菌工藝驗證資料）。建議制定合理的生產(chǎn)過程控制策略如關(guān)鍵步驟的生產(chǎn)時限、關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和保持時限等。建議結(jié)合本品特性對充氮工藝進行研究，考察充氮與否對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確保自研制劑穩(wěn)定性不低于質(zhì)量對照制劑。 需按照滅菌工藝選擇決策樹進行滅菌工藝的篩選，建議采用過度殺滅的滅菌工藝。批量應(yīng)符合化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求。
  3、質(zhì)量研究自研制劑應(yīng)與質(zhì)量對照制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）一致，并與質(zhì)量對照制劑進行全面的質(zhì)量對比，保證自研制劑不低于質(zhì)量對照制劑質(zhì)量。應(yīng)提供多批次質(zhì)量對照制劑考察數(shù)據(jù)。除注射劑一般質(zhì)量屬性及控制要求外，
  建議關(guān)注：
  （1）建議結(jié)合原料藥結(jié)構(gòu)特點以及制劑的生產(chǎn)工藝，全面進行雜質(zhì)研究，重點關(guān)注降解產(chǎn)物（如現(xiàn)行版中國藥典門冬氨酸鳥氨酸中規(guī)定的特定雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ等），對于制劑穩(wěn)定性研究中（如加速試驗、長期試驗等）超過鑒定限的降解產(chǎn)物建議進行歸屬研究。有關(guān)物質(zhì)檢查應(yīng)優(yōu)選專屬、靈敏、精密、準(zhǔn)確度高的分析方法，并關(guān)注方法對不同性質(zhì)雜 質(zhì)的檢出能力，必要時應(yīng)選擇不同方法。制劑有關(guān)物質(zhì)分析方法的檢測能力應(yīng)與原料藥方法相匹配。根據(jù)質(zhì)量對照制劑說明書，本品最大日劑量為  40g，未知單雜限度應(yīng)嚴格至0.10%，已知特定雜質(zhì)和雜質(zhì)總量需結(jié)合自研制劑與質(zhì)量對 照制劑實測結(jié)果擬定合理限度。
  （2）建議測定本品在420nm波長處的吸光度，并增加溶液的顏色考察。建議開展相對密度、折光率相關(guān)研究。 
  4、穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性考察關(guān)鍵指標(biāo)應(yīng)包括性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)（包括未知單雜和雜質(zhì)總量）、吸光度、溶液的顏色、異構(gòu)體、含量、不溶性微粒、可見異物等。 按照質(zhì)量對照制劑說明書的用量要求，配伍穩(wěn)定性研究應(yīng)至少考察5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液等常用配伍溶劑的配伍使用情況，考察時間至少 6小時以上，考察指標(biāo) 除常規(guī)項目外，與葡萄糖注射液配伍時還應(yīng)增加5-羥甲基糠醛檢查。建議對低溫、凍融試驗進行研究。 
  5、包材相容性
  應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點、穩(wěn)定性、包材相容性和容器密封性等 研究結(jié)果證明包材選擇合理。包材相容性和容器密封性應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則進行研究。

  四、參考文獻
  1. 德國麥?zhǔn)瞎荆∕erz PharmaceuticalsGmbH）Hepa-MerzR（商品名）說明書
  2. ICH-Q3A《新原料藥中的雜質(zhì)》
  3.國家藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（2008年1月）
  4.國家藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》（2020 年 5月）
  5.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》（2018年 6月）
  文章來源于：CDE、醫(yī)藥專利